药物化学总论 第4版PDF电子书下载

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第1章 绪论 1

1.1药物化学的定义和范围 1

1.2药物与药物化学发展的回顾 1

1.2.1以天然活性物质为主的药物发现时期 1

1.2.2以合成药物为主的药物发展时期 3

1.2.3药物分子设计时期 4

1.2.4精准医学的提出 7

1.3本书的内容 9

参考文献 10

第2章 药物的化学结构与药代动力学 11

2.1药物与机体的相互作用 11

2.1.1机体对药物的作用 11

2.1.2药物对机体的作用 11

2.2药物在体内的过程 12

2.2.1药剂相 12

2.2.2药代动力相 13

2.2.3药效相 13

2.3药代动力学及其参数 13

2.3.1生物利用度 14

2.3.2曲线下面积 14

2.3.3半衰期 15

2.3.4清除率 16

2.4药物的化学结构与吸收 16

2.4.1生物膜 16

2.4.2药物在消化道的吸收 20

2.4.3药物的化学结构对吸收的影响 23

2.4.4离体细胞模拟肠中吸收 31

2.5药物的化学结构与分布 32

2.5.1分子大小对分布的影响 33

2.5.2亲脂性对分布的影响 33

2.5.3氢键形成能力对分布的影响 35

2.5.4电荷对分布的影响 36

2.5.5药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 37

2.5.6碱性药物对分布容积和持续时间的影响 39

2.6药物的化学结构与生物转化 40

2.6.1一般概念 40

2.6.2药物代谢的两个阶段 41

2.6.3氧化反应的重要酶系 41

2.6.4氧化作用 44

2.6.5还原反应 54

2.6.6水解作用 55

2.6.7轭合作用 57

2.6.8影响药物代谢的因素 62

2.7药物的化学结构与消除过程 65

2.7.1药物经肾排除 66

2.7.2药物经胆汁排除 67

参考文献 67

第3章 药物靶标和活性测定 70

3.1药效药物和化疗药物 70

3.2靶标的一般概念 70

3.3靶标的分类 71

3.3.1受体 72

3.3.2酶 78

3.3.3离子通道 80

3.3.4转运蛋白 82

3.3.5核酸为药物靶标 83

3.4药物-受体相互作用的定量表征 85

3.4.1基本方程的推导 85

3.4.2激动剂的浓度-效应曲线 86

3.4.3竞争性拮抗剂 87

3.4.4部分激动剂和效能概念 88

3.5受体结合试验 89

参考文献 91

第4章 药物作用的理化基础 92

4.1药物与受体作用的学说 92

4.1.1占据学说 92

4.1.2亲和力和内在活性学说 92

4.1.3诱导契合学说 94

4.1.4大分子扰动学说 96

4.1.5激活-聚集学说 96

4.2分子识别 97

4.3药物-受体相互作用能 98

4.3.1复合物离解常数和结合能 98

4.3.2发生在受体的结合基团 98

4.3.3药物-受体的结合类型 99

4.3.4影响焓变的相互作用 99

4.3.5影响熵变的相互作用 107

4.4焓熵对药物活性的贡献 110

4.4.1药物与受体结合的焓与熵 110

4.4.2他汀类药物的焓熵贡献 111

4.4.3从茚地那韦到地瑞那韦 113

4.5立体因素对药物-受体相互作用的影响 114

4.5.1构型对药物作用的影响 114

4.5.2药效构象和构象异构 116

4.6蛋白-蛋白相互作用 117

4.6.1蛋白水解酶 118

4.6.2蛋白激酶 118

4.6.3无特定反应位点的蛋白-蛋白相互作用 119

4.6.4小分子诱导蛋白-蛋白相互作用的PROTAC技术 120

4.7药物与靶标分子间的共价键结合 122

4.7.1酶促提高阿司匹林的乙酰基活性 122

4.7.2模拟底物构型的β-内酰胺类抗生素 123

4.7.3代谢致活的氯吡格雷 123

4.7.4基于蛋白结构设计的硼替佐米 124

4.7.5含迈克尔加成片段的药物 124

4.7.6与辅酶Ⅰ共价结合的非那雄胺 125

4.8药物与受体的结合动力学 126

4.8.1封闭系统和开放系统 126

4.8.2药物与受体结合过程与能量变化 126

4.8.3药物在受体的结合半衰期——驻留时间 127

4.8.4药物的离解速率和体内活性 128

参考文献 132

第5章 药物结构与性能的关系 135

5.1定义和范围 135

5.2骨架和药效团 135

5.2.1结构骨架 135

5.2.2骨架迁越 145

5.3药效团 149

5.3.1基本概念 149

5.3.2药物分子是由骨架与药效团组合而成 150

5.3.3药效团的物化特征 150

5.3.4药效团的表征方法 151

5.3.5药效团的产生 152

5.3.6药效团及其代表性药物 153

5.4原子或基团对活性影响 169

5.4.1氘原子 169

5.4.2氟 169

5.4.3氯和溴 170

5.4.4甲基 170

5.4.5氰基 171

5.4.6炔基 172

5.4.7羟基 173

5.5毒性基团 173

5.5.1亲电性基团 173

5.5.2警示结构——代谢产生的毒性基团 174

5.5.3产生醌、亚胺-醌和次甲基-醌的结构 175

5.5.4杂环代谢成毒性基团 177

5.5.5芳烷酸的代谢活化 179

参考文献 180

第6章 定量构效关系 183

6.1引言 183

6.1.1定量构效关系的定义 183

6.1.2定量构效关系的历史发展和研究范围 183

6.2 Hansch-藤田分析法 184

6.2.1 Hansch-藤田方程 184

6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步骤 185

6.2.3首批化合物的选定 185

6.2.4生物学参数的表示法 186

6.2.5物理化学参数 187

6.3三维定量构效关系 192

6.3.1三维定量构效关系的一般特征 192

6.3.2比较分子场分析法 192

6.3.3案例解析：微管蛋白抑制剂的研究 194

参考文献 196

第7章 酶抑制剂 198

7.1基本知识 198

7.1.1酶反应的特点 198

7.1.2酶抑制剂的作用环节 199

7.1.3酶催化作用的机理 203

7.2酶抑制剂分类及其原理 206

7.2.1可逆性抑制剂 206

7.2.2不可逆抑制剂 211

7.3酶抑制剂举例 216

7.3.1可逆性抑制剂 216

7.3.2不可逆抑制剂 224

7.4案例解析——抗癌药物硼替佐米的研制 231

7.4.1靶标：蛋白酶体的确定 231

7.4.2先导物三肽醛的确定 232

7.4.3先导物的优化 232

7.4.4降低分子尺寸：二肽硼酸的设计与硼替佐米 233

参考文献 234

第8章 肽模拟物 237

8.1引言 237

8.1.1活性肽类化合物 237

8.1.2肽类化合物的结构特征 237

8.1.3影响构象的因素 239

8.1.4肽模拟物 242

8.2构象限制 243

8.2.1原理 243

8.2.2构象限制的设计方法 244

8.2.3整体分子构象的限制 256

8.3肽模拟物举例 257

8.3.1阿片类化合物 257

8.3.2生长抑素的模拟物 259

8.3.3人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 259

8.3.4 RGD的拮抗剂 261

8.3.5白三烯D4受体拮抗剂 262

8.3.6促甲状腺释放激素的构象限制 263

8.3.7细胞间黏附分子受体拮抗剂 264

8.4全烃钉固肽 265

8.4.1依据 265

8.4.2原理 265

8.4.3结构 265

8.4.4应用 266

8.5范例解析——从五肽到非肽药物依卢多林 266

8.5.1内啡肽的简化和非肽化 266

8.5.2先导物的优化 268

8.5.3候选物的确定和依卢多林的上市 270

参考文献 270

第9章 手性药物 275

9.1引言 275

9.2手性药物作用的立体选择性 276

9.2.1 Pfeiffer规则和三点结合学说 276

9.2.2优劣对映体和亲和力分析 276

9.2.3对映体与受体结合方式的差别 278

9.3手性药物的药代动力学 278

9.3.1手性药物的吸收 278

9.3.2手性药物的分布 279

9.3.3手性药物的代谢作用 281

9.3.4手性药物的排泄 286

9.4手性药物的药效学 286

9.4.1对映体有相同的药理活性 287

9.4.2只有一个对映体有药理活性 288

9.4.3对映体有不同或相反的药理活性 290

参考文献 291

第10章 药物分子设计 295

10.1引言 295

10.1.1药物设计的内容 295

10.1.2新药创制过程的价值链 295

10.1.3新药创制的研发阶段 295

10.1.4分子的多样性、互补性和相似性 296

10.1.5成药性 297

10.1.6宏观性质与微观结构 298

10.1.7首创性与跟进性药物 299

10.2苗头化合物 300

10.3先导化合物 301

10.3.1先导物的药效学标准 301

10.3.2先导物的药代动力学标准 301

10.3.3物理化学性质 302

10.3.4先导物化学结构的一般特征 302

10.3.5苗头和先导物的发现途径 303

10.4基于天然活性产物的药物发现 304

10.4.1天然产物的结构特征 304

10.4.2天然产物结构改造的原则和要旨 306

10.5范例解析——沃拉帕沙的研制 315

10.5.1研发背景 315

10.5.2初始的研究目标——毒蕈碱M2受体拮抗剂 316

10.5.3研发目标的转换——抗血栓药物 318

10.5.4代谢活化的启示 320

10.5.5候选化合物的确定和沃拉帕沙上市 321

10.6基于配体的药物发现 322

10.6.1基于结构的药物发现 322

10.6.2配体分子的特征 322

10.6.3基于配体结构的药物设计 325

10.6.4案例解析：阿利吉仑的研制 333

10.7随机筛选 338

10.7.1通量和高通量筛选 338

10.7.2高通量筛选的活性检测 338

10.8虚拟筛选和药代性质预测 340

10.8.1基于配体结构的虚拟筛选 340

10.8.2成药性的预测 344

10.9先导物的优化 345

10.9.1优化是化合物成药的核心 345

10.9.2结构优化的要旨 346

10.9.3电子等排置换 346

10.10优势结构 353

10.10.1优势结构的特征 353

10.10.2优势结构举例 354

10.11骨架迁越 356

10.11.1定义与范围 356

10.11.2开环-合环的变换 357

10.11.3骨架迁越的虚拟方法 360

10.12基于片段的药物发现 360

10.12.1概说 360

10.12.2从低分子量入手 361

10.12.3配体效率 361

10.12.4 FBDD的原理和方法 362

10.12.5片段分子的特征 363

10.12.6 FBDD举例 365

10.13优化的化学原理 371

10.13.1同系物原理 371

10.13.2不饱和键 377

10.13.3合环与开环 380

10.13.4改变基团的电性 382

10.13.5 Topliss决策法 382

10.14前药 386

10.14.1定义和分类 386

10.14.2载体型前药 387

10.14.3案例解析——索非布韦的研制 392

10.14.4生物前体药物 396

10.15抗体药物偶联物 399

10.15.1靶标 400

10.15.2抗体 400

10.15.3细胞毒药物 401

10.15.4连接基 402

10.15.5偶联位点和容量 403

参考文献 404

中文索引 414

英文索引 422

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